胃動(dòng)素分子生物學(xué)特性
更新時(shí)間：2013-07-18 點(diǎn)擊次數(shù)：2076
1 分子生物學(xué)特性
1.1 MTL分子結(jié)構(gòu)及分布 MTL是由22個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，由Brown等于1966年在研究十二指腸pH變化和胃動(dòng)力間關(guān)系過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的，并于1972年將其分離并提純，因能刺激胃小體運(yùn)動(dòng)而得名。MTL的化學(xué)結(jié)構(gòu)為苯丙-纈-脯-異亮-苯丙-蘇-酪-甘-谷-亮-谷酰-精-甲硫-谷-谷-賴-谷-精-門酰-賴-甘-谷酰。其分子質(zhì)量約為2 700[1]。其分泌MTL的為腸嗜鉻細(xì)胞的一個(gè)亞群，稱為M細(xì)胞，它主要分布于十二指腸和近端空腸黏膜陷窩及絨毛中，以及胃竇及下部小腸黏膜中也有少量存在[2]；除胃腸黏膜外，MTL也存在于中樞神經(jīng)組織中如：垂體、下丘腦、大腦皮質(zhì)、小腦及松果體；在外周神經(jīng)，含MTL的神經(jīng)細(xì)胞分布在消化道和膽囊黏膜下層和肌層。
1.2 MTL的胃腸動(dòng)力機(jī)制及調(diào)節(jié)因素 胃動(dòng)素的特點(diǎn)是大約每間隔l00 min釋放1次，與進(jìn)餐類型及腔內(nèi)pH值環(huán)境有關(guān)。對(duì)人的觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，十二指腸和空腸上部胃動(dòng)素的釋放受進(jìn)食抑制，進(jìn)食與III期收縮同時(shí)發(fā)生時(shí)，胃動(dòng)素可出現(xiàn)暫時(shí)性增加。進(jìn)食脂類后血中胃動(dòng)素水平升高；糖類進(jìn)餐后無(wú)明顯變化。
胃動(dòng)素在消化間期呈周期性變化，有一種周期性肌電復(fù)合波（MMC），可分為4個(gè)時(shí)相期，I期為靜止期，無(wú)肌電活動(dòng)；II期有少量不規(guī)則而較弱的收縮波；III期有密集而較強(qiáng)的動(dòng)作電位和收縮波；IV期為恢復(fù)期。有趣的是：胃的III期發(fā)生時(shí)，血漿MTL水平增加；而十二指腸的III期發(fā)生時(shí)，血漿MTL水平降低。zui近研究，pH值在2.0～8.5不影響胃動(dòng)素的釋放。MTL的生理作用主要是促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，提高胃腸道、膽道、oddis括約肌的收縮力和張力。①在消化期，MOT呈周期性釋放，引起胃和上部小腸產(chǎn)生消化期MMCⅢ相并誘發(fā)胃強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動(dòng)[3]。②促進(jìn)食管下擴(kuò)約肌的緊張性收縮以防止胃內(nèi)容物返流入食管并增強(qiáng)結(jié)腸和膽囊運(yùn)動(dòng)。③直接作用于消化道平滑肌上的受體引起平滑肌內(nèi)環(huán)-磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）濃度增加，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子從微粒體釋放出來(lái)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加后可引起平滑肌收縮[4]。MTL調(diào)節(jié)因素：胃腔內(nèi)刺激物（如堿性液、脂肪等） 、胃擴(kuò)張、迷走神經(jīng)興奮、蛙皮素（bombesin，BOM）等能刺激MOT釋放增加[5]，而靜脈內(nèi)注射葡萄糖、氨基酸、胰多肽、生長(zhǎng)抑素則能抑制其釋放[6]。
1.3 MTL的受體及激動(dòng)劑 1999年，F(xiàn)eighner等[7]克隆并鑒定了一種和促生長(zhǎng)激素分泌激素受體有關(guān)的孤兒受體為胃動(dòng)素受體，并提出胃動(dòng)素受體至少有神經(jīng)元和平滑肌兩種不同的亞型。MTL-R1A（motilin-receptor 1A）為胃動(dòng)素受體，其包括GPR38-A和GPR38-B兩個(gè)亞體.GPR38定位于人類染色體13q14～21，GPR38-A為編碼412個(gè)氨基酸的多肽，含有GPC-R特征性的7個(gè)α-螺旋TM區(qū)域；GPR38-B為編碼386個(gè)氨基酸的多肽，含5個(gè)TM區(qū)域。MTL-R1A的cDNA是由GPR38 mRNA 901核苷酸與1 703核苷酸的位置拼接而成，全長(zhǎng)1 239 bp。其基因的具體調(diào)控機(jī)制尚不很清楚。紅霉素及其衍生物被認(rèn)為MTL-R1A的激動(dòng)劑，其應(yīng)用于治療胃輕癱已取得不錯(cuò)療效，但具體應(yīng)用于治療FD療效還不很清楚。
2 MTL與胃腸激素
Ghrelin是由28個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，分子量是3 314。Ghrelin主要由胃的X /A樣細(xì)胞合成，原位雜交方法顯示，Ghrelin的mRNA存在于胃底泌酸腺的頸部和底部[8]。Ghrelin受體是一種螺旋7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，分為Ia和Ib兩型，GHS的促GH分泌效應(yīng)是通過(guò)與Ia型GHS-R結(jié)合而發(fā)揮的。Ia型GHS-R的mRNA主要分布于下丘腦弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、漏斗核、海馬區(qū)及腺垂體。Ghreli能調(diào)節(jié)食欲，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)。但Ghrelin不能激活胃動(dòng)素受體。因此，我們認(rèn)為胃動(dòng)素和Ghrelin代表胃腸肽家族調(diào)節(jié)腦腸軸的各種功能。另外，MTL與生長(zhǎng)抑素（SS），P物質(zhì)（SP）也有相關(guān)性。MTL主要促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，而SS、SP則抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。
3 胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病
研究表明MTL與胃腸動(dòng)力障礙密切相關(guān)，胃腸激素是影響胃腸動(dòng)力的重要因素，其MTL含量改變必然引起胃腸動(dòng)力障礙患者的胃腸動(dòng)力改變。有研究報(bào)道功能性消化不良（FD）患者胃排空延長(zhǎng)、收縮減弱或Ⅲ期收縮缺乏均與MTL分泌下降有關(guān).Van Lelyveld等[9]研究表明，F(xiàn)D患者的慢性上腹部癥狀和胃功能缺乏相關(guān)性。Yogo K[10-11]等研究表明，促胃動(dòng)素藥物能改善功能性消化不良，增加血漿MTL濃度，促胃動(dòng)素藥物甚至能取代一些促胃動(dòng)力藥物。Katagiri 等[12]研究表明，依托必利相對(duì)于安慰劑組治療功能性消化不良能提高血漿MTL水平，繼而改善癥狀，說(shuō)明血漿MTL水平降低與功能性消化不良有關(guān).Galligan 等[13]研究表明，5-羥色胺受體阻滯劑能促進(jìn)胃排空及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，提高血漿MTL水平，進(jìn)而改善FD。Simren等[14]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是消化間期還是餐后，腸易激綜合征（IBS）患者血漿MTL含量顯著高于健康對(duì)照組，而D-IBS和C-IBS患者組的MTL濃度差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，胃食管反流病（GERD）患者M(jìn)TL水平下降，而神經(jīng)降壓素（NT）水平增高，餐后膽囊收縮素（CCK）反應(yīng)受抑制。這些變化可使食管下括約肌（LESP）下降，胃排空減慢，促進(jìn)GERD的發(fā)生。在治療方面通過(guò)等級(jí)式運(yùn)動(dòng)可以升高血漿MTL濃度進(jìn)而提高LESP，通過(guò)對(duì)胃體電刺激提高LESP，但MTL水平并未同時(shí)升高[15]。
4 總結(jié)
近幾年來(lái)，眾多學(xué)者對(duì)胃腸動(dòng)力功能障礙疾病的發(fā)病機(jī)制作了研究，但真正有突破的不多，機(jī)制的研究仍停留在消化道分泌、運(yùn)動(dòng)、感染、遺傳、感覺(jué)等方面。MTL作為一種新的胃腸激素，與多種疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)，已被絕大多數(shù)人接受。MTL的發(fā)現(xiàn)和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的闡明，給胃腸道疾病的診斷和治療開(kāi)拓了新的研究方向，提供了潛力的應(yīng)用前景。
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